自由基与人体疾病

 

大量资料已经证明,炎症、肿瘤、衰老、血液病、糖尿病以及心、肝、肺、肾、脑、皮肤等100多种疾病的发生机理与体内自由基产生过多或清除自由基能力下降有密切关系。自由基是疾病和衰老的元凶。

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一、自由基与心血管疾病
(一)自由基与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一组称为使动脉硬化的血管病中常见而最重要的一种。AS的发病机制尚未明了,脂肪浸润、血小板聚集、血栓形成和克隆等多种学说从不同角度阐明了其发病机制。
近年来自由基与LOOH在AS发病机制中的作用受到普遍关注。高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等易患因素均可增加细胞的脂质过氧化损伤,促进AS形成。
  一方面,自由基和LOOH可引起血管内皮细胞(EC)肿胀和破损,导致动脉硬化发生。另一方面,低密度脂蛋白(LDL)受到自由基作用,形成过氧化低密度脂蛋白,大量沉积于EC,最终形成AS。此外,过氧化低密度脂蛋白可以导致血小板聚集,促使自由基大量产生,从而加速AS发展。
   有研究表明,高血脂时体内自由基产生和清除平衡破坏,许多自由基清除剂(如SOD、CAT)活性降低,会产生大量的LOOH。后者可改变EC的结构与功能,损伤EC生物膜系统,使其通透性增加,使巨噬细胞粘附,炎性细胞浸润并释放各种生长因子,刺激血管中膜平滑肌细胞(SMC)移行于内膜增生,吞噬及分泌大量间质成分,动脉内膜局灶增厚并形成纤维斑块。此外LOOH的产物MDA极易修饰LDL为MDA-LDL,后者能被巨噬细胞受体所辨认、内吞,形成泡沫细胞。
氧自由基和细胞膜中的PUFA反应生成L·或LOOH,后者可以邻近的PUFA发生链式反应,改变细胞膜PUFA与磷脂的比例,降低膜的流动性;通过LOOH产生的醛类引起膜蛋白与磷脂之间的交联,破坏膜蛋白功能。此外,氧自由基还可通过LDL和高密度脂蛋白(HDL)的氧化修饰途径来影响EC的形态与功能,导致AS形成和发展。
氧自由基介导的脂质过氧化反应损伤EC后,其合成、分泌PGI2、内皮源性舒张因子(EDRF)、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的能力下降,调节血管舒缩与抗血栓形成等功能受损,从而促进AS形成。其机制是:首先,PGI2合成酶受到抑制,前列腺素转化成TXA2,引起PGI2/TXA2失调导致血小板聚集并释放5-羟色胺等活性因子,加重受损部位的病理变化;其次,EDRF分泌减少,促进EC和SMC由收缩表型向合成表型转变,最终导致内膜增生和AS形成。
  近年还发现:AS的发生与·OH和次氯酸致的蛋白氧化修饰也存在相关性,分子生物学研究发现,AS病灶中EC、SMC及单核细胞的SiS基因表达明显增强。自由基刺激血管SMC的增殖,参与了原癌基因的激活及异常表达,从基因水平揭示了氧自由基与AS之间的密切关系。

(二)自由基与心肌缺血再灌注损伤
在缺血的基础上恢复血流后,组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血再灌注损伤。组织缺血再灌注损伤与一些疾病的发生发展密切相关。心肌梗塞和脑梗塞的治疗,体外循环和心胸外科手术,器官移植以及各种原因所致的休克、急性肾功能不全等,都必然经历一个缺血再灌注过程。近年来活性氧在缺血再灌注损伤中的作用已受到人们的关注并进行了大量的研究,这里仅介绍心肌缺血再灌注损伤。目前心肌缺血再灌注损伤的确切机制仍不明了,与自由基作用有关的机制有:
(1) 缺血再灌注时自由基引发的脂质过氧化增强,组织及血浆中LOOH显著增高,超微结构严重受损。给予抗氧化剂如维生素E、SOD及硒能显著减轻缺血/再灌注损伤。
(2) 细胞膜脂质过氧化改变膜酶、离子通道的脂质微环境,从而使膜通透性增高,细胞外钙离子内流。膜上Na+-K+-ATP酶失活,可使细胞内Na+升高,Na+-Ca2+交换增强,造成细胞内钙超载。
(3) 线粒体膜富有磷脂,缺血再灌注时自由基引发的线粒体膜脂质过氧化或细胞内形成LOOH作用于线粒体膜,使膜的液态及流动性改变,从而导致线粒体功能障碍,高能磷酸化合物产生减少,自由基产生增多,细胞丧失能量贮备。依靠能量的质膜及肌浆网膜钙泵,由于能量不足不能将肌浆中过多的Ca2+泵出或吸收入肌浆网,致使心肌细胞内Ca2+浓度增加,加上由细胞外来的Ca2+终于造成细胞内Ca2+超载,成为细胞致死原因。
(4) 自由基引发的脂质过氧化造成细胞成分间的交联(脂质-脂质交联、蛋白-蛋白交联、脂质-蛋白交联、蛋白-胶原交联),使整个细胞丧失功能。
(5) 缺血再灌注时,微粒体及质膜上的脂加氧酶及环加氧酶被激活,催化花生四烯酸代谢,在加强自由基产生及脂质过氧化的同时形成具有高生物活性的物质,如前列腺素、TXA2等。缺血再灌注时血栓素形成增加,PGI2形成减少,因而造成微循环障碍。
  总之,自由基即使不是缺血再灌注损伤的唯一发病因素,至少也是甚为重要的环节。

 

二、自由基与肿瘤
  半个世纪以来,人们对自由基在肿瘤发生发展中的作用及其作用机制研究,在肿瘤发展过程中的变化规律作为临床早期诊断指标;在抗癌药的自由基代谢及药理意义和自由基清除剂及抗氧化剂在肿瘤防治中的作用及意义等方面进行了大量的研究,并经历了几次曲折起伏过程。目前自由基与肿瘤发生发展关系的研究,已成为国际上肿瘤基础理论研究的重大课题。(一) 自由基与化学致癌
早在上世纪70年代Miller就提出著名的致癌物亲电子理论。细胞内存在许多使外来化合物代谢为自由基和生成活性氧的酶,外来化合物的增加和酶活性升高必然会造成细胞内氧自由基和活性氧的堆积,从而引起生物大分子损伤,在致癌与促癌过程中起一定作用。在体内化学致癌物代谢过程中,虽然不能认为自由基一定是活性的最终致癌代谢产物,但它确实在某些化学致癌活化代谢过程中起重要作用。活性氧可在诸多化学致癌物代谢过程中产生,并可能与其协同发挥致癌作用。活性氧或自由基的存在也促进某些致癌物的活化代谢。

(二) 自由基与促癌作用
   肿瘤的发生是一个复杂的多阶段过程,目前认为可分为启动、促癌与进展阶段。自由基特别是活性氧在促癌过程中起重要作用,许多促癌剂都能通过直接或间接方式产生活性氧,通过对生物大分子的作用起促癌效应。目前认为自由基与促癌作用密切相关的证据有:①产生自由基的一些物理、化学因素有促癌作用;②某些促癌剂可刺激细胞内源性产生一系列活性氧产物;③活性氧生成系统可模拟促癌物的某些生物学反应;④促癌剂可影响某些细胞的抗氧化防御系统;⑤自由基清除剂和抗氧化剂可以抑制促癌作用,且目前已应用于临床预防某些肿瘤发生的实践中。

(三) 自由基致、促癌机制
   许多因素均可导致细胞内自由基和活性氧的增加,过多的自由基、活性氧可与细胞内许多重要的生物分子作用,如核酸、蛋白质、脂和多糖等,造成细胞结构和功能的改变,由此引起和促进肿瘤的发生和发展。
1.自由基对DNA的作用 其分子机制是电离辐射可直接作用于DNA,产生自由基,也可间接产生羟基DNA自由基,在有氧条件下DNA自由基与氧作用成为过氧自由基,这些自由基是造成DNA链断裂的原因。
 2.自由基对蛋白质的作用 主要是修饰氨基酸残基,引起结构和构象的改变,造成肽键断裂,聚合和交联,造成细胞选择性生长和改变基因表达。
 3.自由基对脂质的作用 自由基能攻击生物膜磷脂中的PUFA,引发脂质过氧化作用,该作用不仅可以使活性氧转化成活性化学剂,即非自由基性的脂类分解产物,而且可通过链式反应放大活性氧的作用。因此自由基不但可通过生物膜中的PUFA的过氧化引起细胞损伤,而且还可通过LOOH的分解产物引起细胞的损伤。
 4.基因损伤与致、促癌的关系 致、促癌物可造成基因损伤,基因损伤主要为DNA单链或双链的断裂,重排或碱基修饰。化学致癌物的最终致癌形成包括某些自由基可选择性作用于DNA的核苷酸而激活原癌基因造成原癌基因突变。癌基因发生的DNA重排,包括易位、缺失、插入和扩增都可能造成细胞的恶性转化,成为被启动的细胞。致癌物的作用是修饰基因造成永久性的不可逆损伤,而促癌剂可能类似一些激素,能短暂地增加某些特殊DNA的转录过程,产生的·OH可造成断裂,但没有特定的部位,即没有选择性,且可迅速被修复。
  总之,自由基和活性氧的致、促癌作用是一个多环节的复杂过程,在启动阶段,自由基参与致癌物作用于DNA,造成染色体损伤和基因突变。在促癌过程中自由基,特别是活性氧,除损伤及作用DNA促进突变的基因表达外,还损伤其他生物分子如蛋白质、脂质及细胞内其他与生长、增殖、调控有关的信息转导系统的许多因子,从而促进表型表达和导致肿瘤的发生与发展。

 

三、自由基与其他常见疾病
  自由基除了与上述几种疾病以外,还与其他系统的疾病有密切关系。如消化系统疾病中的胃炎、消化性溃疡、胃癌、原发性肝癌等;呼吸系统疾病中的上呼吸道感染、支气管哮喘、呼吸衰竭、成人窘迫综合征、阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病、肺水肿等;泌尿系统疾病中的肾小球肾炎、肾中毒性病变、急性肾功能衰竭,慢性肾功能衰竭和肾移植后排异反应等;血液系统疾病中的巨幼细胞贫血、再生障碍性贫血、急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等;神经系统疾病中的脑水肿、颅脑损伤、高血压脑出血、脑梗塞等;代谢内分泌疾病中的糖尿病、肝豆状核变性、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。此外与自由基相关的新生儿疾病有新生儿窒息、新生儿缺血缺氧性脑病、新生儿肺炎、支气管肺发育不良等;妇产科疾病有流产、胎膜早破、子宫内膜异位症、妊娠高血压综合征、子宫颈癌、子宫内膜癌等。

1、由基与老年痴呆、记忆力减退、反应迟钝——自由基使脑细胞受损、脑血管硬化导致

2、 自由基与痛风、水肿、静脉曲张等静脉病变 ——自由基使血管通透性改变,血液中液体渗出导致

3、 自由基与糖尿病及并发症——自由基破坏胰腺细胞,胰岛素分泌功能减弱导致

4、自由基与肺气肿—— 自由基侵袭肺巨噬细胞释放了蛋白水解酶类(如弹性蛋白酶)引起肺组织的损伤破坏而导致肺气肿

肺气肿的特点是细支气管和肺泡管被破坏、肺泡间隔面积缩小以及血液与肺之间气体交换量减少等,这些病变起因于肺巨噬细胞受到自由基侵袭,释放了蛋白水解酶类(如弹性蛋白酶)而导致对肺组织的损伤破坏。

吸烟很容易引起肺气肿,原因在于香烟烟雾诱导肺部巨噬细胞的集聚与激活,吸烟者肺支气管肺泡洗出液中的嗜中性白细胞内水解蛋白酶活性高于不吸烟者,洗出液中白血球产生的O2含量也远高于不吸烟者,由此可见,香烟及其他污染物可诱发肺气肿。

5、自由基与过敏性鼻炎、气管炎及哮喘——自由基使免疫细胞释放过敏物质,引发过敏而导致

6、自由基与胃炎、肠炎、便秘、溃疡等胃肠疾病——自由基破坏胃肠道黏膜,释放组胺类物质导致

7、自由基与前列腺炎、宫颈炎、痔疮—— 自由基破坏泌尿系统组织,使细胞组织老化而导致

8、自由基与炎症(关节炎、风湿、类风湿等——自由基破坏病原茵和病变细胞,同时进攻白细胞本身造成其大量死亡,引起溶酶体酶的大量释放而进一步杀伤或杀死组织细胞,造成骨、软骨的破坏而导致炎症和关节炎。

关于机体发炎的机理,有人认为局部氧量过少或某些外来物质(包括病原菌和能量)引起溶酶体酶的释放而造成细胞死亡,这些白细胞由于特殊代谢剌激物的作用而激活。自由基一方面破坏病原茵和病变细胞,另一方面又进攻白细胞本身造成其大量死亡,结果引起溶酶体酶的大量释放而进一步杀伤或杀死组织细胞,造成骨、软骨的破坏而导致炎症和关节炎。由此可见,发炎过程与此关系密切。有科学家认为自由基诱发关节炎的原因在于导致了透明质酸的降解,因为透明质酸是高粘度关节润滑液的主要成分。

9、自由基与皮肤干燥、皱纹、老年斑——自由基使上皮细胞受损,脂褐素沉淀导致

10、 自由基与感冒、流行性疾病、抵抗力差——自由基破坏免疫细胞,使免疫力降低或丧失导致

11、自由基与老年性眼疾病(白内障、夜盲症、青光眼、飞蚊症、视网膜病变、黄斑变性、老花眼、角膜炎等)——机体的衰老使得眼球晶状中自由基清除剂的含量与活性降低,导致对自由基侵害的抵御能力下降。

眼睛是人和动物唯一的光感受器,老年性眼睛衰老(特别是白内障)与自由基反应有关。研究表明,老年人由于全身机体的衰老使得眼球晶状中自由基清除剂的含量与活性降低,导致对自由基侵害的抵御能力下降。自由基使晶状体浑浊,血管内物质沉积在视网膜上,视网膜损伤致使晶状体组织遭到破坏,进而导致老化性眼疾病的产生。