氧化损伤与肾脏疾病

急慢性肾炎和肾功能不全的发生和进展,都和自由基密切相关。各国为此都进行了积极的研究,日本于1989成立了“肾脏与自由研究会”,每年召开大会议进行多方面的研究交流。

人类通过肾脏的血流量约为心脏排出量的四分之一,因此肾脏是通过血液获得氧和产生自由基的重要器官之一。有肾内浸润的炎性细胞可释放大量O2-﹒、H2O2、和HO﹒等原发性氧自由基,并可促进中性粒细胞和髓过氧化酶催化H2O2和CL-形成引发肾损害的活性氧HOCL和 O2-﹒ 。在肾小球内皮细胞发生缺血-再灌流时,肾小管上皮细胞所产生细胞所产生O2-﹒、H2O2、和HO﹒急剧增加。在放射性肾炎中,由于肾区及其周围组织受辐照而使肾内自由基增多。因此,肾内氧自由基可有多种因素产生。

 肾脏示意图.jpg

一、肾小球肾炎

1、细胞浸润和自由基  肾小球肾炎是机体免疫反应异常所引起的一类疾病,多有各种致病性微生物所引发,少数可由花粉、重金属所致。由致病性微生物所引发的急性肾炎,可因肾小球炎性细胞的浸润说引起,该浸润细胞因呼吸爆发而产生大量自由基,原发性细胞释放的原发性氧自由基包括O2-﹒、H2O2、和HO﹒,由此造成血管内皮细胞障碍和肾小球基底膜GMB的变性等,甚至引起弥漫性或坏死性的肾小球腔内新月体的形成,成为肾炎性病态。GMB的构成成分子一蛋白多糖受氧自由基的攻击而发生变性,使GBM失去负电荷,GBM的电荷障碍功能发生障碍,因而因发蛋白质。

2、间质细胞与自由基  在肾炎中间质细胞会增殖,间质基质会增加,间质收缩和前列腺素的大量产生,使肾小球的毛细血管腔的腔径发生改变,引发类前列腺素等的产生失去平衡,使肾小球过滤作用的调节发生障碍,从而使肾炎出呈进行性加深,而其产生的根源,与炎性细胞和自由基的产生直接有关。

3、PA肾炎  另有一种称为“嘌呤酶素氨基核苷(PAN)肾炎”,简称PA肾炎,是一种试验性的肾炎模型,用以研究肾炎与自由基之间的关系。PAN是腺苷的类似物质,在代谢过程中产生次黄嘌呤,而次黄嘌呤的代谢过程中则有O2-﹒的产生,从而导致上皮细胞等发生障碍,并由自由基引发肾炎。

4、阿霉素肾炎  阿霉素肾炎亦称硬化性肾小球肾炎,阿霉素可使微粒体的还原型辅酶NADPH产生O2-﹒的亢进,从而引发肾炎。

5、肾小球肾炎与抗氧化物质  抗氧化物质对肾小球肾炎的关系,大多用肾固有细胞在体外进行培养来研究与肾炎的关系。

对以上各种肾炎研究,自由基清除剂如SOD、CAT、GSH-Px等,均能改善肾组织障碍,减少蛋白尿。在临床上,血清中SOD含量在急性肾炎的急性期明显下降,而恢复期则上升,这也可说明自由基参与急性肾炎的发病过程。故对急性肾小球肾炎患者在应用SOD、生育酚和具有SOD作用的抗氧化药物后,均可在一定程度上减轻肾炎病情。

慢性肾炎患者,血清中总SOD、Cu/Zn-SOD、Mn-SOD的活力均低于正常人,符合SOD在自身能免疫性疾病中的一般变化规律,说明炎症的某些环节系氧化损伤所致。


二、急性肾功能不全

1、急性肾功能不全又称缺血性急性肾功能不全(IARF)。在肾衰中可明显看到肾小管细胞的受损,而缺血是造成肾小管细胞损伤的主要原因。经动物实验证实,在肾缺血后30秒内,肾小管内ATP量减少75%,再灌流后ATP的含量恢复不到原先水平,而补充ATP可减少缺血时肾功能的损害。此外,肾缺血时,ATP分解转换成腺苷、肌苷和次黄嘌呤,使黄嘌呤大量集聚,而当再灌流,次黄嘌呤在分子氧参与下通过黄嘌呤氧化酶的催化,生成尿酸和大量的O2-﹒,而缺血组织的SOD生成不足,活力下降,并使肾脏中还原性GSH减少,抗氧化能力小将,致使肾组织中自由基大量集聚,终于导致对于肾组织的伤害。因此,所有能消除自由基的清除剂,包括SOD、黄嘌呤氧化酶的抑制剂等,均可抑制IARF的进展。IARF的肾内GSH浓度低下,如提高GSH的浓度,肾功能可获得改善。此外,辅酶Q等对IARF也有效。

2、慢性肾功能不全(尿毒症)   慢性肾功能不全是各种肾脏病的持续进行和发展。当肾小球病变后导致肾间质硬化和肾功能失衡时,因血清中的各种蛋白大量漏出而出现大量蛋白尿,肾小管漏出的转铁蛋白,可产生铁离子,进而产生大量的羟自由基。终因氧化与抗氧化能力的失衡而导致肾组织损伤。

血清中尿素氮BUN和肌肝(Cr)是临床上对肾功能检测中常用的生化指标,可反应患者的肾脏损伤和排泄功能,对不同程度的患者的血清研究如下表:

肾病患者血清中尿素氮、肌肝和SOD含量比较

组别

n

尿素氮

肌肝

SOD

肾衰

24

31.95±3.96

901.68±106.08

849.9±108.6

肾功能不全

7

12.85±1.50

260.78±48.62

585.8±32.8

肾炎

5

6.21±1.39

76.02±17.68

513.6±43.8

对照

19

4.32±0.29

61.88±4.42

399.9±96.3

可见肾衰者的尿素氮和基肝量约为正常人的7倍以上,SOD的活力也与肾脏损伤程度呈正相关,即肾脏损伤越重,血清中SOD的活力越高。SOD的明显升高说明肾脏组织受到破坏。因为,排泄障碍造成血清中SOD增高,同时肾脏损伤时自由基水平增高而产生SOD,致使血清中SOD活力明显升高,并与尿素氮和肌苷水平显著相关。

对透析患者研究,当患者食用VE和其它抗氧化物质后,肾系得脂质过氧化明显受到抑制,LDLVE浓度增加,氧化LDL量减少。故抗氧化物质能抑制动脉患者过早进展。

三、 糖尿病性肾病

糖尿病患者血中MDAROOH等过氧化脂质含量均相当高,糖尿病模型大鼠的肾组织中MDA也很高,因此糖尿病肾病与自由基的活性密切相关。糖尿病发生时,葡萄糖可自动氧化并生成HO﹒,进而使蛋白质糖化。糖化蛋白质生成高血糖素能促进糖尿病后期反应生成物(AGE),它能抑制间质细胞增殖,增加间质蛋白质的产生,以及增加肾小球基底膜胶原蛋白的产生。糖化蛋白与氧化反应生成O2-,从而引发肾组织的损伤。

牛磺酸是体内生的具有一定抗氧化作用的一种氨基酸,具有纤维生成抑制能力,特别对PA肾病中肾小球和肾小管间质的纤维化有抑制作用。曾有实验证实,高血糖状态下,牛黄酸时间间质细胞中脂质过氧化物和胶原蛋白的产生有抑制作用,对糖尿病的肾小球硬化也有良好的抑制作用。

    曾研究丙丁酚对蛋白尿的效果,来研究抗氧化物在糖尿病肾病患者中的作用。一年后,发现,蛋白尿减少者平均占35%,病情得到改善者占54%。肾功能和血糖值等也随着蛋白尿的减少而出现明显下降。