氧化损伤与恶性肿瘤

据统计,2000年全世界癌症患者约1400万人,每年死亡约600万人。据WHO2002年7月1日的研究报告认为,今后20年新癌症人数将达1500万/年,死亡数将达1000万/年。中国每年癌症死亡约130万人,死亡率占癌症数的80%,城市死亡率为136/10万,占据各死亡原因首位;农村为180/10万,居第二位。但据WHO报告,就目前的科学知识,现有各种癌症中约有1/3可以预防,1/3能够治疗,其余大多数能减轻痛苦、延长生命,关键是如何普及和应用相关知识。

引起癌症的原因分为人体内因(遗传因素)、外因(环境因素)和两者的相互作用。据对44788对双胞胎的调研,遗传因素仅在前列腺癌、大肠癌和乳腺癌中起一定作用(约占30%--40%)。而70%-90%的癌症是由环境因素引起的,包括环境污染、饮食不当、病毒感染、不良生活习惯等。也有人认为,先天性遗传因子异常所导致的癌症不足5%,吸烟约占30%,其余则有食物和生活习惯不当等引起。因此完全可以通过改变外部环境来降低肿瘤的发生率。

正常细胞在接触环境因素中各种致癌物质之后,都会经过启动、促进和发展三个阶段,才会转化为肿瘤细胞,基本过程如下图。致癌物质经过代谢可变成无毒害作用的物质而排出体外,也可成为化学性质活跃的亲电子中间产物,当细胞的各种亲核物质(DNA、RNA等蛋白质体)发生反应时,在某些部位的反应可导致细胞死亡。含有致癌物质加合物的DNA,可经过酶的作用得到修复,从而恢复正常。但如果受到致癌物损害的DNA模板在修复前进行复制,则可造成继续的改变。如果这种损伤导致癌基因的激活,则会造成一种启动细胞活肿瘤前细胞,进而成为肿瘤细胞,终于形成肿瘤病可进一步扩散。但某些促进因素,可刺激这些启动细胞进行克隆扩增,发展为灶行瘤前病变。在大多数情况下,驱动细胞可受到各种阻碍因素而退化消失,包括自身的各种免疫功能,以及人为的抗氧化物、维生素、膳食纤维、运动等。

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肿瘤的形成有两个临界点:启动点即当某种致癌物质促使某一细胞的遗传因子发生变异,从而开始启动了形成肿瘤的可能性。但这还不以形成肿瘤,当“促进剂”或“催化剂”作用与变异细胞时才能使肿瘤开始成长,即细胞的异常分化和增殖。如乳腺癌,其促进既包括受淄类激素的作用而导致的氧化损伤以及由前列腺素参与的某种作用。各种因素参与,能催化肿瘤形成过程。而许多植物性食物中,含有许多过去未被人重视的物质,这些物质现已证明它们在肿瘤形成过程中起到阻断的作用,使各种计划无法起作用。因而,这些物质就成了抑制肿瘤生长的重要物质,包括各种能抑制自由基的抗氧化物质、多酚类物质、黄酮类物质、有机含硫化合物及各种其它化合物。

 

癌症与自由基

在癌症形成的三个阶段中,都有高度活泼性的自由基参与。即致癌物必须在体内活化而成的自由基攻击DNA才能致癌。

启动阶段,如自由基作用于脂质所产生的过氧化物和丙二醛等能使DNA发生交联或单链断裂,并使作为检验致突变指标的姐妹染色体单体互换(SCE)值大幅度提高,而凡能提高SCE的物质,都有致突变和致癌作用。人体IMP-90成纤维状细胞,在荧光诱发下,会因H2O2和HO﹒的产生而发生染色体断裂和变换作用。

在促进阶段,各种催化剂能使细胞产生O2-﹒、H2O2和HO﹒,进而攻击DNA并使之损伤。如强致癌剂巴豆脂能促进多核白细胞产生超氧阴离子,单个细胞的DNA上被氧自由基击中次数估计每天为好几万次。因此,促癌能力与产生自由基的能力是平行的。而抑制癌的作用和过程,也就是抑制各种自由基形成并消除的过程。

体内的自由基一般有以下几个方面:

1) 辐射射线,如荧光、紫外线、放射线,可激发体内产生自由基;

2) 化学性质致癌物质,如主要来自食物的亚硝基、仅有的食品添加剂和化学品,以及苯丙蓖等与细胞反映的中间物;

3) 不少抗癌药物能激发自由基的产生;

4) 烟草所产生的自由基。每支烟的焦油中有6*1014个自由基,烟气中约有1015个自由基,吸烟与肺癌、喉癌、口腔癌、食管癌等癌症的关系已有大量报道。研究其原因,即在于吸烟所产生的自由基和化学致癌物苯丙蓖的作用。世界上已经有97%以上的国家承认,80%以上的肺癌与吸烟有关,被动吸烟可使26%的人致肺癌。全球每年死于烟草的人数约400万—500万,中国达75%,占成年男性死因的12%。

下图可大致表现出自由基和癌症之间的关系:

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在正常情况下,人体具有多层次的抗氧化防御系统,严格控制着体内自由基的氧化效应,以维持体内环境的相对稳定。这种氧化防御系统有两类物质构成:一类是能捕捉自由基的酶系,如谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)、超氧化歧化酶(SOD)等;另一类是具有还原能力的抗氧化物质,如维生素A、B、C、E、胡萝卜素等。以上物质摄入不足,会导致身体消除自由基能力下降,导致自由基在体内堆积。

 

氧化剂对肿瘤的抑制作用

肿瘤的发生、促进和发展三阶段中,都有自由基的催化、推动,因此各种抗氧化物质在一定程度上都具有抑制肿瘤的功能,许多实验已经证实。如曾对中国河南省林县29584人进行试验,该地区为世界上为数不多的食道癌和胃癌的多发生地区,用胡萝卜素、VE和硒能减少死亡率9%,胃癌死亡率下降21%。

芬兰对50-69岁男性吸烟者进行6年的研究,结果显示胡萝卜素和VE对肺癌都有一定的预防效果。并且VE使前列腺癌发生率下下降34%。

此外,凡是血液中胡萝卜素和VE含量高的人,患肺癌的几率就低。这些都说明抗自由基物质对癌症的抑制有一定作用。

据目前资料显示:胡萝卜素能降低肺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌的发病率;而胃癌还与血液中VC的浓度有关;胡萝卜素低的人,心脏病死亡率上升一倍。白内障是由于水晶体蛋白的氧化所致,对老年白内障患者,如血液中VE、VC和胡萝卜素的浓度有两种较高,发病的危险性就可大大降低。

肿瘤与免疫力

从肿瘤的启动阶段至形成并扩散的发展阶段,有很长的逐步演变过程。至少有10—20年,甚至更长。在形成过程中,多数人可依靠自身的免疫系统的监视功能,及时地消除变异细胞,如环腺苷酸(CAMP)、免疫蛋白(Ig)等。即当机体的免疫功能正常时,变异细胞可能被具有免疫活性的细胞及相应的抗体所识别、杀伤或消灭,防止了肿瘤的进一步形成。而当免疫功能低下时,有的变异细胞会在某些内因或外因的刺激下失去控制,迅速增长而形成癌症。

因此肿瘤是一种有免疫缺陷而引起的局部犯病而未及整体的疾病。提高免疫功能、激活免疫细胞、及时杀灭肿瘤细胞,避免其复制和转移,是可以达到长期生存目的的。

机体抗肿瘤的免疫反应主要表现为细胞免疫和体液免疫两个方面。

1) 细胞免疫  是指T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、K细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞这五种免疫活性细胞对变异细胞的抑制。T淋巴细胞可直接与相应的靶肿瘤细胞接触而使之溶解,其杀伤肿瘤细胞的速度快、特异性高,而对邻近的正常细胞不发生作用。NK细胞是一类能迅速溶解肿瘤细胞的淋巴细胞,使宿主抗肿瘤的第一道防线。以细胞在于抗体相接触时,可结合到肿瘤表面抗原体上面而杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞可直接吞噬肿瘤细胞,也可与肿瘤表面抗体IgG相结合而杀伤肿瘤细胞。B淋巴细胞则是在抗原刺激下产生抗体。

2) 体液免疫  包括IgG抗体、IgM抗体和嗜细胞性抗体。这三类免疫球蛋白都对肿瘤细胞有抑制作用。IgM抗体是在补体的参与下,能特异性的溶解肿瘤细胞,也能加强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。IgG抗体是与淋巴细胞结合而产生对肿瘤细胞的杀伤作用。嗜细胞性抗体则可激活巨噬细胞使之杀灭肿瘤细胞。

人体内每天都在合成新的细胞,其中可能会有极少量的异常细胞,如不及时消灭,就有可能发展成为癌细胞。人体的免疫系统担负着监视和歼灭异常细胞的任务。参与免疫反应的主力军是来自胸腺淋巴的T细胞和来自骨髓的B淋巴细胞。在正常情况下,T细胞在B细胞的帮助下,随时监督并消灭异常细胞,称为“免疫监视作用”。如果人体免疫功能消弱,不能很好执行监督任务,肿瘤细胞就会发展成肿瘤。在这种情况下,就需要依靠抗氧化物甚至抗肿瘤的药物。